达尔西利是首个中国原创的CDK 4/6抑制剂，已于2021年12月31日获批用于HR阳性且HER2阴性复发或晚期乳腺癌。临床前研究表明达尔西利对HER2和ER双阳性乳腺癌细胞系可克服抗HER2及内分泌治疗耐药[3]，与吡咯替尼存在协同抗肿瘤作用[4]。2021年5月28日，美国临床肿瘤学会第57届年会首次公布达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑一或二线治疗HER2和HR双阳性晚期乳腺癌的LORDSHIPS研究数据，初步结果表明，三药联合具有良好的耐受性和安全性。
2022年3月7日，瑞士《肿瘤学前沿》正式发表复旦大学附属肿瘤医院张剑、孟艳春、王碧芸、王磊苹、曹君、陶中华、李婷、胡夕春、恒瑞医药姚文青等学者的LORDSHIPS研究结果，报告了达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑的耐受性、安全性、初步疗效及药物代谢动力学。
该单中心一期临床研究于2019年2月～2020年6月从复旦大学附属肿瘤医院入组HER2和HR双阳性晚期乳腺癌既往≤一线治疗女性患者15例，其中66.7%既往接受过曲妥珠单抗治疗、73.3%既往接受过内分泌治疗。入组受试者接受达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑三药治疗，剂量按“3＋3”规则进行探索：
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Level/I（5例）每天口服达尔西利125毫克＋吡咯替尼400毫克＋来曲唑2.5毫克
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Level/L1（6例）每天口服达尔西利100毫克＋吡咯替尼400毫克＋来曲唑2.5毫克
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Level/L2（4例）每天口服达尔西利125毫克＋吡咯替尼320毫克＋来曲唑2.5毫克
结果表明，受试者对三药联合的耐受性良好，出现3例剂量限制性毒性，均为3级口腔黏膜炎。其中Level/I发生2例，Level/L1发生1例，Level/L2无剂量限制性毒性发生，因此Level/L2（每天口服达尔西利125毫克＋吡咯替尼320毫克＋来曲唑2.5毫克）为二期临床研究推荐剂量。
主要的3～4级治疗相关不良事件及其发生率：
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中性粒细胞计数降低：46.7%（3～4级，4级1例）
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白细胞计数降低：40.0%（均为3级）
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口腔黏膜炎：26.7%（均为3级）
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腹泻：20.0%（均为3级）
中位随访11.4个月（范围1.8～24.3个月）时，14例受试者（93.3%）肿瘤缩小。
对于全部15例受试者：
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确认客观缓解率：66.7%（95%置信区间：38.4%～88.2%）
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中位无进展生存：11.3个月（95%置信区间：5.3～未达终点）
根据抗HER2治疗线数进行亚组分析：
抗HER2一线：
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确认客观缓解率：85.7%（6/7）
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中位无进展生存：未达终点
抗HER2二线：
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确认客观缓解率：50%（4/8）
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中位无进展生存：10.9个月（95%置信区间：1.8～13.7个月）
因此，该单中心一期临床研究结果初步表明，达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑三联用药为HER2和HR双阳性晚期乳腺癌患者提供一种安全有效的全口服免化疗的治疗选择。剂量扩展达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑或氟维司群内分泌治疗的多中心二期临床研究PLEASURABLE正在进行中。
复旦大学肿瘤医院一期临床中心
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参考文献
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Tolaney SM, Wardley AM, Zambelli S, et al. Abemaciclib plus tRAStuzumab with or without fulvestrant versus tRAStuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):763-775.
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Long F, He Y, Fu H, et al. Preclinical characterization of SHR6390, a novel CDK 4/6 inhibitor, in vitro and in human tumor xenograft models. Cancer Sci. 2019;110(4):1420-1430.
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